至正十二年（1352），徐寿辉攻克武昌，年仅十八岁的丁鹤年将生母冯氏安顿于城郊，护侍嫡母顺长江东逃至镇江避难。后嫡母病逝于镇江，他徒步往浙东投奔任定海县令的从兄吉雅谟丁。

由于浙西日乱，当时江南行御史台移治奉化，不少名公大臣赏识丁鹤年的才干，推荐他做官，都被他一一回绝。不久，吉雅谟丁去世，鹤年生活无依无靠，几乎陷于绝境，只好“或旅食海乡为童子师，或寄食僧舍卖药以自给”。

当时，浙东一带属方国珍的势力范围，方氏“深忌色目人，鹤年畏祸迁徙无常居”。在浙东海岛潜踪匿迹，逃亡避祸，不得不“居简便夷俗，含凄效越吟”。

他常寄居寺庙，结交了一批“禅侣”，也深得僧人的帮助。尝诗云：“赖有诸禅侣，情亲似弟兄。”保国寺的椿上人便是其中之一。丁鹤年也在这段人生中参禅、逃禅，并在《辨中边论》基础上完善、修行了佛教界的“中观理论”，保国寺为其提供了重要的悟道之所

至正二十八年（1368）元退。政局逐渐安定，丁鹤年在定海海边筑室定居下来，名其室为“海巢”。明洪武十二年（1379），各地交通多恢复，丁鹤年告牒武昌长官回乡迁葬生母遗骨。回武昌后，几经周折，终于寻找到生母冯氏埋葬之所，将其尸骨迁至武昌城西寒溪寺后山父墓旁。

创办鹤年堂

永乐登基后，采取了对色目人的安抚、融合政策，京城也成为了色目人的聚居之地。于是丁鹤年去了北京，并且带去了慈水人、患难与共的农村医生乐良才，共赴北京穿街走巷行医。著名的鹤年堂药铺就是成立于当时，乐良才也成为了创办同仁堂的北京乐氏家族的祖宗。也可以说，丁鹤年是北京宁波商帮萌芽形成的领路人之一。