蔡昂自幼聪明好学，惟一的嗜好就是读书，但他家境贫寒买不起书，便每每到有藏书的人家去借书来读，而且一览成诵。

正德二年(1507)秋，蔡昂与同乡潘埙、周于德一起赴南京参加乡试，他与潘都中式了，而且他是第二名，周于德落榜，弃文袭父职从戎，后来官至后军都督；潘埙第二年连捷成进士，进入仕途，官至右副都御史巡抚河南；他却接连两科都未考中。到了正德九年(1514)春，第三次应礼部试，考中了第三名，廷试时，也是一甲第三名，即所谓“探花”，当即循例授为翰林院编修。在他之前淮安已出过一名探花，于弘治九年，陈澜礼部试考中第一，廷试抑为第三，入翰林院为编修。不过，陈澜祖籍山阳，从其祖父时起已迁入宛平县了，这一点与蔡昂正好相反。

正德十五(1520)年闰八月，蔡昂得了一场病，他打了个报告，请假回家养病，皇帝同意了。这大概是他当官后第一次回家，在家设宴招待家乡的亲戚宾朋，满座皆达官贵人和知名人士。著名文学家吴承恩当时才十五岁，与蔡昂没有亲戚关系，但主动求见，以斯文见赏，受到蔡昂的雅遇。二十余年后，蔡昂逝世，吴承恩为之作诔词，对这件记忆犹新。他把自己当作蔡昂的门人，将蔡昂比作中子王通和靖节先生陶渊明，自己则以薛收、颜延年的身份，在词中表彰蔡的文章道德。他将自己这次见赏于蔡昂的事比成是“登龙识李”②。可以想见，吴承恩在蔡府席上肯定也有一段精采的敏捷、机智的应对。试想，许多人奔走蔡门，以一接谈、一赌面为荣而不得，而一个未被邀请的儿童竟能登上探花郎的席上，并受到“见赏”、“雅遇”，这可见吴承恩的早慧，更可见蔡昂才识。

正德十六年三月，明武宗去世，明世宗登极，十一月命令纂修明武宗实录，蔡昂参加这项工作。到了嘉靖四年(1525)六月，实录修成，推功进官右春坊右赞善。嘉靖八年(1529)四月，纂修《大明会典》，蔡昂被任命为催纂官，后又升任侍讲学士。十一年(1532)三月，大试天下举子，又被任命为殿试读卷官。

蔡昂于正德二年（1507）考中乡试第二名。正德九年（1514）会试、殿试皆第三名，授翰林编修。嘉靖四年（1525），以修《武宗实录》成，升右春坊右赞善。嘉靖十一年（1532），同纂《大明会典》，升翰林侍讲学士，充日讲官。不久，因失误日讲，降为湖州府通判。第二年，又应召复职。

嘉靖十一年（1532），四川巡按御史宋沧，获白兔于梁山县，进献给世宗。礼部请翰林官员写诗庆贺，于是，吏部尚书汪，侍讲学士蔡昂献诗，礼部尚书复言等献颂，均得到世宗的褒奖，只有侍讲学士郭维藩以献赋忤旨，被革职闲住。此后，各地抚镇重臣，纷纷以贡瑞取媚皇上，而宋沧也因此得一雅号“白兔都御史”。

嘉靖十二年（1533），河南抚臣吴山于灵宝县获得一只白鹿，进献给世宗及两宫。世宗命诸文臣写诗赋庆贺。蔡昂便写了一篇《瑞鹿赋》，古博典丽，大受世宗赞赏，一时脍炙士林。

嘉靖十四年(1535)，蔡昂被任命为会试的试官，三月举行廷试，他又被任命为读卷官。十五年七月，顺天府尹刘淑相在政治斗争中失败被撤职。因为前些时候陪同皇帝谒陵时，刘曾邀请廖、蔡等人游银山寺，共论时事。在追究刘淑相时候将这件事抖了出来。蔡昂被处夺俸一月。八月初六，皇帝命令郭勋代替他祭祀社稷坛，蔡昂参与陪祀。二十，决定将历朝实录、宝训收藏于新建的皇史宬(即神御殿，在故宫东南)，命令蔡昂等充奉藏训录官。二十七，奉藏完毕，赐有功之臣宴于谨身殿(故宫前三殿最后一殿今名保和殿)，颁赏群臣，蔡昂获银三十两，芝丝三表里，罗衣一袭。九月，因为重录列圣训录成，蔡昂升为翰林院学士，并给与四品官员的服色。因为翰林院学士仅为五品，给四品服是属于特别奖励；有点象今天任下级官而又相当于上一级官级别的样子。十六年(1537)二月，蔡昂升任礼部右侍郎(正三品)，仍然兼翰林院学士，负责日讲如故。八月，在祭祀社稷坛活动中，再次充当陪祀官。

嘉靖十七年(1538)十月，天上出现祥瑞的云彩，群臣表贺，蔡昂等作《景云赋》呈献给皇帝，皇帝命付史馆收藏。十一月，冬至，祭祀圆丘，蔡昂充当引导官。

嘉靖十八年(1539)二月，册立皇太子，置东宫官僚，蔡昂被任命兼任詹事府府丞。五月，以册立太子，覃恩天下，荫蔡昂子应炎为国子生。同治《山阳县志》卷九记载，蔡昂另有一子应甲，亦以恩荫官南京后府经历，不知是在何时。就在这时，他奉命到凤阳释放高墙内囚禁的有罪宗人，大概也是册立太子的恩典。蔡昂正好可以回家一趟。他从凤阳回淮时路过浮山，登山作七律二首，题为《夏五月还自中都舟行登浮山二首》，其一云：

浮山半出淮水头，园峰延合抱深幽。桑麻沃垠连千顷，金碧禅林擅一丘。向处渔樵参法侣，有时钟磐落沧洲。斜阳长伴人来往，谁向沙边一系舟。诗中已透露出他的暮气。

蔡昂回到淮安，正好赶上嘉靖皇帝母亲的灵柩运送湖北安陆安葬途经淮安。淮安的大小官员纷纷到河边接送，作文祭奠。蔡昂是礼部侍郎，更是少不了要祭奠的；但他懒得于，便让他的得意门生吴承恩代劳了。吴承恩代他作了一篇《祭章圣皇太后梓宫文》(见《射阳先生存稿》卷之三)应付了事。蔡年已五十九岁大概无心再求官了，决心归田。九年，在考察官员时他上表乞罢，但皇帝没有同意他的要求。

十九年(1540)二月，朝廷决定推升蔡昂任吏部右侍郎，因皇帝没批准而罢，到了七月，才升为礼部右侍郎。八月二十三日，因病卒子北京，终年六十岁，赠礼部尚书，赐祭葬如例。

第二年，他的灵柩从北京运回淮安，葬在淮安城南包家围，地在今建淮乡境内。