顾起元，万历二十年（1592）与何栋如、俞彦等人在乡里共结文社。万历二十五年（1597）乡试第十二名，第二年会试第一人，殿试一甲第三人，授翰林编修，曾上《祈天永命》疏，针砭时弊，竭诚备述，但未被采用。万历三十八年（1610）升任南京国子监司业，四十三年（1615）六月为祭酒。终于吏部左侍郎兼翰林侍读学士。晚年迁到杏花村，筑遁园隐居。他在《咏遁园》诗中所说：“可以息机，可以谢事，可以养疴”。另一首《咏遁园》诗中题曰：“其地不盈弓，记贵远俗状；自无车马音，但有烟霞相”。自书《遁园记》“园何以名遁，志遁也，遁矣园之云乎哉？遁于志惟园寄之，故曰遁。非待园而遁也，遁之为言也。”崇祯元年（1628）卒，葬于江宁云台山，諡文庄。

顾起元为人通达，并不贪恋官场的虚华。对于学问文章，他所持态度也是一丝不苟，先博览群书，而后提笔作文。《启祯野乘·顾文庄传》说：“顾起元端静渊穆，不溷溷为同，……胸中绝无畛城。而学问宏博，凡古今成败、人物臧否以致诸曹掌故，无不究心，口陈指画，历历如睹。”顾起元虽然通籍三十年，但是多次上奏折请朝廷准许他告老还乡，在朝为官仅仅五载之短。但是他即便在任上仍注意撰述，他著名的文集《说略》三十卷，在任上“已经基本完成，只是万历三十三年，解京职归乡途中，遇到大河决堤乘船被大风浪损坏，他所著的《说略》手稿因此丢失。在他解职归乡以后，当时的朝廷曾七次下诏书想让他重新回京任职，但生性淡泊的顾起元都一一推拒了。他的朋友曾因此为他的居所题名为“七召亭”。因而，他虽然通籍三十年，但大部时间是以隐居为生。天启间，江宁有人为宦官魏忠贤立生祠，官府“乞文辞”，他以手疾不作。门人复以重金求札，也被他拒绝。

虽然屡征不起，但顾氏仍然关心国事，并更加勤于著述。万历四十一年（1613），他寻访到《说略》的副本，重新编订为三十卷刊行。万历四十五年（1617），他撰写《客座赘语》十卷。万历四十六年（1618），又自订《懒真草堂集》，诗二十卷，文三十卷。万历四十八年（1620），顾氏辑汇《金陵古金石考目》。天启三年（1623），著《蛰庵目录》四卷。天启四年（1624），增订《说略》为六十卷刊行。同时他还著有《寒松馆游览诗》、《归鸿馆杂著》等八种，由此可见其学识之渊博。

然而世事不公，他虽是博学通才，但他的才学策略却并未被当世所用。因此，顾起元所著的《焦澹园太史墓志铭》中写道：“先生之官碛在金马玉堂，先生之道价在儒林文苑，先生之大业在名山国门，先生之风教在九洲四海，先生之遗愿在稷丘槐市。”表面上是在抒发情怀用以悼念先人的高风亮节，实际上是对其自身的写照。