高其倬出身于官僚世家，祖父高尚义，官至协领，以军功授二等轻车都尉世职。大伯父高天爵，官两淮盐运使，死于三藩之乱，谥“忠烈”，赠礼部尚书衔；二伯父高膺爵袭佐领；三伯父高锡爵，官至临洮知府；四伯父高承爵，官广东、安徽巡抚。父高荫爵，字子和，号澹庵，历任三河知县、顺天府南路同知、四川松茂道，署四川布政使，迁直隶口北道，卓有政声。 高其倬为其父次子，在堂兄弟中，高其倬排行十六，故人称其为“高十六”。康熙三十三年(1694)，年仅19岁的高其倬参加殿试，中三甲第八十九名进士，选翰林院庶吉士。旋乞假归里，闭户读书数年始就职，授检讨。此后历任四川乡试正考官、右中允、山西学政、侍讲学士、内阁学士。康熙五十九年(1720)，出任广西巡抚。雍正即位，擢云贵总督。雍正同康熙一样，对高家恩宠备至。康熙、雍正年间高氏子弟多出任显宦，高其倬从兄高其位官至文渊阁大学士，高其仕官至协领，高其伸袭佐领、高其佩官至汉军都统，从弟高其伟以进士出任汝阳知府，侄高起官拜兵部尚书，侄孙高琦官至江西总兵。铁岭高氏历经顺治、康熙两朝，至雍正朝走向顶峰。

高其倬在云贵总督任上，主要贡献是推行“改土归流”。雍正嘉其才能，进兵部尚书衔，加太子少傅。高其倬总督云贵期间，高密堤东村人宫尔劝为其属员，二人曾共话乡谊。宫尔劝，字怡云，康熙举人，由知县累官云南布政使。此后，高其倬历任浙闽总督、福建总督、两江总督、云贵广西总督等职。雍正八年(1730年)，高密西隅人李元直以御史巡视台湾兼提督学政，因“任性滋事”被高其倬弹劾罢职。李元直，字象先，康熙进士，以翰林改御史，以直著称。与孙嘉淦、谢济世、陈法号称“四君子”，与章丘李慎修并称“山东二李”。雍正十一年(1733)，高其倬回两江总督任，以总督衔领江苏巡抚，旋因事降授江苏巡抚。乾隆元年(1736)，召回京，复授湖北巡抚，改湖南。乾隆三年(1738)，擢工部尚书，调户部，诣京师经过宝应，病发，同年十月卒于舟次，谥“文良”。高其倬墓在今北京市顺义区李桥镇庄子营村前。

高其倬精堪舆术，为清代著名的风水学家，曾受命为雍正择墓地。后来，高其倬于易县太平峪得吉地，雍正称许，后来葬于此，高其倬也因此被授三等男爵。高其倬始娶武英殿大学士明珠的孙女，与年羹尧俱为明珠的孙婿，著名词人纳兰性德的女婿。但后来高、年两家结怨，年羹尧曾疏劾高其倬从兄高其位，年羹尧失势时，高其倬从兄高其佩趁机疏劾年羹尧，而高其倬劾年羹尧之兄年希尧，使其罢官。

高其倬不仅为显宦，又为名诗人，官诗齐名，其继室蔡琬，字季玉，绥远将军蔡毓荣女，工诗，有《蕴真轩诗草》。